Brief Bioinform | 汪小我/陆荫英联合研究揭示血液游离核糖体DNA甲基化谱可用于癌症诊断

核糖体DNA（rDNA）编码核糖体RNA，是真核细胞不可缺少的成分。它有数百个拷贝，位于人类基因组5个近端着丝粒染色体上，其甲基化参与了多种重要的生理病理过程。由于rDNA的特殊重复结构及其在基因组组装中的不良表现，使得人们对其甲基化模式的研究仍不足，且因缺乏有效的比对策略，将测序读段准确比对到rDNA仍具有挑战性。

清华大学汪小我教授团队和解放军总医院第五医学中心陆荫英教授团队联合攻关，于2022年7月在Briefings in Bioinformatics杂志发表重要成果^[1]。研究团队设计了一种新的比对策略用于研究rDNA甲基化，并分析了各种生理病理样本中单CpG分辨率下的甲基化模式。

研究发现，rDNA上的CpG位点可分为两种类型，一种在转录区域内部或附近，另一种位于转录区域远端。前者在各种人体组织样本中表现出高度可变的甲基化水平；后者在正常组织中表现出稳定的高甲基化水平，但在多种肿瘤中表现出强烈的去甲基化。进一步研究发现，血浆游离DNA中的rDNA甲基化特征可作为癌症诊断的生物标志物。基于公共数据集的测试显示，rDNA甲基化在结直肠癌、肺癌和肝癌检测任务中AUC值分别达到0.85、0.84和0.91。同时，该研究自主收集和检测了肝细胞癌患者的血液游离DNA，进一步验证了上述结论的可靠性。

值得一提的是，由于rDNA具有多拷贝的特性，即使在低基因组覆盖率（<1×）情况下，肝细胞癌检测的AUC值也可以达到0.96，显著高于甲胎蛋白AFP的诊断能力（AUC值为0.83）。上述结果显示，血液游离rDNA甲基化谱是一种具有潜在应用价值的液体活检生物标志物，有着检测精度高、测序深度要求低的优势。 

图：rDNA甲基化的癌症检测效果。

总之，该研究拓宽了人们对rDNA调控的理解，并提出了血液游离rDNA甲基化谱作为疾病生物标志物的潜在用途。清华大学张祥林博士和解放军总医院第五医学中心贾晓东副研究员是该论文的并列第一作者。

该研究成果与汪小我团队近期发表的通过cfDNA甲基化测序数据预测早期肿瘤的人工智能算法DISMIR^[2]（点击查看此前报道）、cfDNA测序数据一体化分析流程软件包cfDNApipe^[3]（点击查看此前报道）、cfDNA肿瘤微量混合信号解耦方法ARIC^[4]，共同构成了cfDNA液体活检数据处理、挖掘与应用的全流程解决方案。这一方案面向cfDNA液体活检临床应用中分析流程复杂、信号微弱、成本高昂的难点问题，基于对测序数据产生机制的深入理解设计开发了多种针对性算法，有望服务于多种癌症、乃至泛癌种的无创检测。

相关链接：

https://academic.oup.com/bib/advance-article-abstract/doi/10.1093/bib/bbac278/6634225

参考文献：

[1] Xianglin Zhang#, Xiaodong Jia#, Bixi Zhong, Lei Wei, Jiaqi Li, Wei Zhang, Huan Fang, Yanda Li, Yinying Lu*, Xiaowo Wang*, Evaluating methylation of human ribosomal DNA at each CpG site reveals its utility for cancer detection using cell-free DNA, Briefings in Bioinformatics, 2022, doi: 10.1093/bib/bbac278

[2] Jiaqi Li, Lei Wei, Xianglin Zhang, Wei Zhang, Haochen Wang, Bixi Zhong, Zhen Xie, Hairong Lv, Xiaowo Wang*, DISMIR: Deep learning-based noninvasive cancer detection by integrating DNA sequence and methylation information of individual cell-free DNA reads, Briefings in Bioinformatics, 2021, 22(6):bbab250. doi: 10.1093/bib/bbab250

[3] Wei Zhang, Lei Wei, Jiaqi Huang, Bixi Zhong, Jiaqi Li, Hanwen Xu, Shuying He, Yu Liu, Juhong Liu, Hairong Lv, Xiaowo Wang*, cfDNApipe: a comprehensive quality control and analysis pipeline for cell-free DNA high-throughput sequencing data, Bioinformatics, 2021, 37(22):4251–4252. doi: 10.1093/bioinformatics/btab413

[4] Wei Zhang#, Hanwen Xu#, Rong Qiao, Bixi Zhong, Xianglin Zhang, Jin Gu, Xuegong Zhang, Lei Wei*,Xiaowo Wang*， ARIC: accurate and robust inference of cell type proportions from bulk gene expression or DNA methylation data, Briefings in Bioinformatics, 2022, 23(1):bbab362. doi: 10.1093/bib/bbab362

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